Fokusthema (Bio-) Pharma
Ihr zuverlässiger Partner für (bio-)pharmazeutische Forschung und Produktion
Für den Start in das Jahr 2023 möchten wir einen Fokus auf die pharmazeutische und biopharmazeutische Forschung und Produktion legen. Die letzten Jahre haben uns einmal mehr gezeigt, dass dieser Wirtschaftszweig einen großen Einfluss auf unser Leben haben kann und die stetige Versorgung mit sicheren Medikamenten sich auf das Leben der gesamten Bevölkerung auswirkt. Während die Produktion für Pharmazeutika nach der Corona-Pandemie in Deutschland wieder aufgestockt werden soll, um unabhängiger von ausländischen Lieferanten (Lieferketten) zu sein, ist die pharmazeutische Forschung und Entwicklung neuer Medikamente in Deutschland noch immer sehr stark vertreten. Die Bereiche der Pharmaindustrie sowohl für die Neu- und Weiterentwicklung von Medikamenten als auch für die Produktion präziser Messinstrumente für Charakterisierung der Wirkstoffe und Qualitätskontrolle vor der Auslieferung in den Handel.
Als einer der größten Hersteller für analytische Messtechnik sind Geräte von Shimadzu in vielen Pharmaprozessen etabliert und bedienen ein breites Anwendungsspektrum. Zusammen mit unseren Kunden arbeiten wir an ständig neuen Lösungen, um die Hardware auf die analytischen Fragestellungen der Zukunft maßzuschneidern. Auf den folgenden Seiten erhalten Sie einen Eindruck von den technischen und applikativen Möglichkeiten, die Shimadzu für Ihre Forschung und Produktion bereitstellen kann.
Themen im Fokus
Qualitätskontrolle von Reinstwasser und fertigen Arzneimittel
Amtliche Arzneibücher, die sogenannten Pharmakopöen, enthalten Vorschriften und Regeln u.a. über die Qualität und Prüfung von Arzneimitteln und den verwendeten Stoffen und Materialien, sowie die verwendeten Methoden zur Prüfung.
Analyse von Reinstwasser
Eine dieser Prüfmethoden beschreibt die Bestimmung des TOC (total organic carbon = gesamter organischer Kohlenstoff). Dieser Summenparameter gilt als Maß für die Verunreinigung durch organische Komponenten. In einem Analysenwert wird dabei die gesamte Konzentration des aus organischen Verbindungen stammenden Kohlenstoffs angegeben. Dazu werden die organischen Verbindungen mit einem geeigneten Oxidationsverfahren zu Kohlenstoffdioxid umgesetzt und das entstehende Gas detektiert.
Die Bestimmung des TOC ist in der Pharmazeutischen Industrie in mehreren Fällen von besonderer Bedeutung.
Shimadzu bietet mit dem TOC-L einen Analysator an, der alle Vorgaben der Pharmakopöen an die TOC-Analytik erfüllt und zugleich alle TOC-Fragestellungen im pharmazeutischen Umfeld analytisch löst.
Analyse von Arzneimitteln
UV/Vis-Spektrometer werden in der pharmazeutischen Industrie routinemäßig für Abnahmeprüfungen von Rohstoffen und Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln nach Pharmakopöe-Vorgaben eingesetzt. Die Prüfung erfordert dabei teils arbeitsaufwändige Aufgaben wie z.B. die Berechnung von Absorptionsverhältnissen mehrerer Peaks.
Für diese spektroskopischen Tests ist die Spektralauswertungsfunktion der LabSolutions UV-Vis ein benutzerfreundliches Werkzeug, das vollautomatisch mit jeder Messung Spektren nach vorgegebenen Parametern prüft und anschließend eine Pass/Fail-Beurteilung präsentiert.
In der unten downloadbaren Applikation wird gezeigt, wie eine Reihe verschiedener Arzneimittel nach den Vorgaben der japanischen und europäischen Arzneibücher mithilfe der Spektralauswertungsfunktion getestet werden.
Qualitätssicherung für Arzneimittelbehältnisse
Um sicherzustellen, dass Arzneimittel unbeschadet gelagert und transportiert werden, müssen diese durch angemessene Verpackungen wie Beutel, Flaschen oder Dosen vor Umwelteinflüssen geschützt werden. Handelt es sich bei den Arzneimitteln um lichtempfindliche Stoffe, ist vor allem auf den Schutz vor Lichteinwirkung zu achten, um unerwünschte photochemische Reaktionen zu unterbinden. Arzneimittelbehälter unterliegen daher strengen Vorgaben der Arzneibücher, die teils spezifische spektroskopische Untersuchungen vorschreiben.
Für die Überprüfung der Transmissionseigenschaften von Arzneimittelbehältern werden typischerweise UV/Vis-Spektrometer eingesetzt. Kombiniert mit einer Integrationskugel kann diese Analytik mit dem Shimadzu UV-2600i UV/Vis-Spektrometer nach den Vorgaben der USP schnell und zuverlässig durchgeführt werden. Die Spektralauswertefunktion der LabSolutions UV-Vis macht diesen Vorgang höchsteffizient und reproduzierbar, da die erhaltenen Spektren automatisch mit Pass/Fail-Bewertung nach vorgegebenen Kriterien getestet werden. Erfahren Sie hierzu mehr in unserer Applikationsnote oder informieren Sie sich zu unserem UV-2600i UV/Vis-Spektrometer auf unserer Homepage.
Chromatographie und Massenspektrometrie für Biomoleküle
Bioinerte Chromatographie-Systeme
Anders als bei den klassischen Pharmazeutika, die aus kleinen Molekülen bestehen, stellen Biopharmazeutika deutlich größere Anforderungen an die Analytik und die dafür verwendeten Messinstrumente. Während bei der Chromatographie von kleinen Molekülen die Beschaffenheit der (U)HPLC-Bauteile keinen Einfluss auf die Trennung haben, können für Biomoleküle metallische Bauteile zu einer drastischen Peak Verformung führen, oder auch zu Probenverlust durch Adsorption führen. Deshalb sind für Analyten wie Proteine, Antikörper, Oligonucleotide, oder Nukleinsäuren bioinerte Chromatographiesysteme unabdingbar, um zuverlässige Ergebnisse zu erzielen.
Am deutlichsten wird einer dieser Effekte am Beispiel zur Trennung von ATP, ADP und AMP. Wie in der folgenden Abbildung zu sehen ist grade für das ATP eine starke Adsorption an die Bauteile der UHPLC zu beobachten und ein starkes Peaktailing verschlechtert zusätzlich die Messergebnisse. Dieses Problem kann mit inerten Bauteilen auf Seiten der UHPLC und auch der Trennsäule gelöst werden.
Massenspektrometrie für Methodenentwicklung
Ist bei der Analyse von Pharmazeutika und Biopharmazeutika eine höhere Spezifität für die Detektion unterschiedlicher Verbindungen oder eine bessere Empfindlichkeit notwendig, sind Massenspektrometer ein wichtiges Upgrade für die (U)HPLC. Insbesondere Verunreinigungen bei der Herstellung von Syntheseprodukten erfordern strenge Kontrollen, um die Sicherheit zu gewährleisten. Massenspektrometer ermöglichen die Detektion der meist geringen Konzentrationen. Zusammen mit der neuen Shimadzu-Software LabSolutions MD (Method Development) ergibt sich das ideale Werkzeug für die Methodenentwicklung von bisher unbekannten Proben. Durch das Massenspektrometer können die Peaks im Chromatogramm stets richtig zugeordnet werden und das automatische Peak-Tracking vereinfacht die Datenauswertung. In der unten downloadbaren Applikationsnote erfahren Sie mehr über die Entwicklung einer robusten LC-MS Methode mit dem neuen kompakten Single-Qudarupol Systems LCMS-2050 am Beispiel von Verunreinigungen in einem Asthma-Medikament.
Präparation von Syntheseprodukten
Nach der Synthese von neuen Wirkstoffen folgt die saubere Präparation der Hauptkomponente. Aber auch Verunreinigungen müssen ab einem Prozentsatz von 1% relativ zum Hauptprodukt identifiziert und charakterisiert werden. Für diese Aufreinigung in der Wirkstoffforschung sind präparative HPLC- oder präparative SFC-Systeme starke Hilfsmittel.
Präparative HPLC
Die präparative HPLC ist ein effizientes Hilfsmittel für die Reinigung von Syntheseprodukten. Allerdings fordert die anschließende Reinheitskontrolle und die Isolierung der Produkte extra zeitlichen Aufwand. Um die Arbeitsabläufe im Labor effizienter zu gestalten ist es möglich sowohl die Methodenentwicklung im kleinen Maßstab und eine automatische Reinheitskontrolle in die präparative HPLC zu integrieren. Die Zeit- und Ressourcenersparnis ist in der folgenden Applikationsnote beschrieben.
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Schnelle Probenpräparation mit überkritischem CO2
Leider ist die Isolierung von Substanzen aus den Fraktionen der präparativen HPLC unter Umständen kosten- und zeitintensiv. Das Entsalzen von Lösungen und ggf. Abdampfen von großen Mengen an Wasser stellt meist einen unvermeidbaren Aufwand dar. Diese extremen Kosten und Zeitaufwändigen Arbeitsschritte können aber in vielen Fällen umgangen werden. Die Chromatographie mit überkritischem CO2, kurz SFC, wird bereits seit vielen Jahren in der analytischen und auch präparativen Chromatographie eingesetzt. Besonderheit der SFC ist, dass durch die niedrige Viskosität des überkritischen CO2 Flussraten der Trennung deutlich erhöht werden können und somit die gesamte Methodendauer signifikant verkürzt wird. Um die Polarität der mobilen Phase auf die Analyten anzupassen können Modifier wie Methanol zum überkritischen CO2 hinzugegeben werden und generell kann gesagt werden, dass nahezu alle Analyten, die zumindest in Methanol lösbar sind, auch durch die SFC getrennt werden können. Also ein breites Anwendungsfeld. In unserem SFC Basic Guide stellen wir einen übersichtlichen Einstieg für die SFC vor.
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Eine besondere Stärke besitz die SFC bei der Reinigung von Produkten. Durch den geringen Anteil an flüssigem Lösungsmittel wie Methanol ist die Einengung des leicht flüchtigen Modifier besonders ressourcen- und zeitsparend. Mit dem patentierten LotusStream ist es möglich sowohl große als auch kleinste Probenmengen mit ca. 95% Ausbeute in große Flaschen oder kleine HPLC-Vials zu sammeln. Diese hohen Ausbeuten sind einzigartig für diese Art von Probenfraktionierung und gepaart mit einem hohen Durchsatz deutlich ressourcensparender als die präparative HPLC.
LabSolutions for Data Integrity
Richtige Messergebnisse und Datensicherheit spielen bei der Produktion von Pharmazeutika eine besondere Rolle und unterliegen speziellen Regularien. Für diese Anforderungen bietet Shimadzu die LabSolutions Softwareplattform für ein breites Portfolio an unterschiedlichen Messtechniken. Die anwenderfreundliche Steuersoftware ist Grundlage für die Steuerung der Chromatographie-, Massenspektrometrie-, Spektroskopie- und TOC-Geräte und schafft somit eine einheitliche Benutzeroberfläche in der sich Anwender*innen auch bei Gerätewechsel schnell zu recht finden. Eine solche Einbindung von verschiedenen Geräten für variable analytische Fragestellungen in eine Softwareplattform ist weltweit einmalig.
Für die Einbindung mehrerer Geräte bietet sich eine LabSolutions CS (Client Server) an, in der wie im Schaubild unten eine Vielzahl von Geräten eingebunden werden. Die Steuerung der Analysengeräte erfolgt dann zum Beispiel ganz bequem über einen Client-PC im Büro oder im Messraum.
Multifunktionswerkzeuge für die Produktcharakterisierung
Die Popularität und Produktion von Biopharmazeutika sind in den letzten Jahren stark angestiegen. Zu diesen durch komplexe biotechnologische Verfahren hergestellten Arzneimitteln gehören bspw. Nukleotide, Proteine und Antikörperkonjugate sowie Glykane. Biopharmazeutika versprechen ein hohes Potenzial und werden wegen ihrer besonderen Eigenschaften als Arzneimittel der nächsten Generation beispielsweise zur Behandlung genetischer Erkrankungen oder als Impfstoffe gehandelt oder bereits verwendet. Für die Analyse und Charakterisierung solcher Biomoleküle hat sich die Technologie der MALDI-Massenspektrometrie etabliert. Aufgrund jahrelanger, historischer Erfahrung bei Shimadzu, entwickelte sich ein umfangreiches Angebot an unterschiedlichen MALDI-MS Systemen.
Analyse von monoklonalen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff Konjugaten (ADCs)
Monoklonale Antikörper (mAbs) haben sich als revolutionäre Therapeutika für eine Reihe menschlicher Krankheiten erwiesen. Zusätzlich zu ihrer großen Masse und komplexen Struktur sind mAbs in Bezug auf ihren Ursprung, ihre Zusammensetzung, ihre Wirkung und ihre Verabreichung sehr unterschiedlich und erfordern daher eine gründliche Entwicklungsarbeit, einschließlich Charakterisierung, Quantifizierung und Konservierung. Immer mehr speziell entwickelte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) werden als gezielte Therapie zur Behandlung von Krebs entwickelt. ADCs kombinieren die zielgerichteten Fähigkeiten von monoklonalen Antikörpern mit der krebszerstörenden Wirkung von zytotoxischen Medikamenten.
Qualitätskontrolle synthetischer Peptide
Im Syntheseprozess von Biotherapeutika spielt die Qualitätskontrolle (QC) eine grundlegende Rolle, um die Herstellung eines qualitativ hochwertigen Produkts zu gewährleisten. Jegliche Veränderungen in der Produktformulierung oder ein möglicher Abbau können die therapeutische Wirkung beeinträchtigen und zu einem potenziellen Wirkungsverlust oder sogar zur Entwicklung von Toxizität führen. Unter den verschiedenen Analyseverfahren, die zur Bestimmung der Qualität eines synthetischen Bioproduktes eingesetzt werden können, wird die MALDI-TOF Massenspektrometrie sehr häufig verwendet. Der große Vorteil der Methode liegt in ihrer schnellen und einfachen Handhabung, ihrer geringen Betriebskosten, ihrer Empfindlichkeit und ihrer Fähigkeit eine Vielzahl an Informationen in nur einem Analyselauf zu erhalten. Hierzu gehören beispielsweise Molekulargewicht, Sequenz und Struktur einer Verbindung, Verunreinigungen/Addukte und Modifikationsprodukte.
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Die UV/Vis-Spektroskopie ist eine der am weitesten verbreiteten Analysemethoden in der pharmazeutischen Industrie und den Life Sciences. Neben einfachen Routinemessungen wie z.B. Qualitätsprüfungen und Identifikationstests von Rohstoffen oder Medizinprodukten eignet sich die Methodik natürlich auch für verschiedenste Fragestellungen der Forschung und Entwicklung. Bei der Qualitätskontrolle von kostbaren Proben, die nur in kleinen Volumina verfügbar sind, ist die Analyse mit klassischen Küvetten nicht ohne weiteres möglich, da schlichtweg nicht genug Material verfügbar ist. Um dennoch eine schnelle Identifizierung oder Charakterisierung zu gewährleisten können Shimadzu UV/Vis-Spektrometer mit einer Ultra-Mikro-Messzelle ausgestattet werden.
DNA-Quantifizierung mit Mikrovolumina
Durch Kombination des UV-1900i mit einer Ultra-Mikro-Messzelle lassen sich auch geringste Probenvolumina (< 1μL) schnell und einfach analysieren, ohne auf die Flexibilität eines vollwertigen UV/Vis-Spektrometers verzichten zu müssen. In diesem Artikel zeigen wir, wie sich eine DNA-Probe mit Mikrovolumen mithilfe der im UV-1900i integrierten Bio-Methoden automatisch analysieren lässt.
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Bestimmung der Schmelztemperatur T¬m von DNA-Proben mit Mikrovolumina
Werden durch Erwärmen einer DNA-Probe die Bindungskräfte des Doppelstrangs überwunden, lässt sich mit zunehmender Temperatur eine Denaturierung zu zwei Einzelsträngen beobachten. Anhand einer temperaturabhängigen photometrischen Analyse lassen sich deshalb neben der charakteristischen Schmelztemperatur auch verschiedene thermodynamische Parameter bestimmen. Durch Verwendung des TMSPC-8 UV/Vis-Zubehörs lassen sich bis zu acht DNA-Proben mit Mikrovolumen parallel thermisch charakterisieren. In dieser Applikationsnote demonstrieren wir die Aufnahme und Charakterisierung einer DNA-Schmelzkurve mithilfe des UV-1900i UV/Vis-Spektrometers.
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